Додека Александар, бил во Киликија Дариј планирал нов напад како да ја разбие и да ја скрши неговата војска. Долгиот престој во Киликија на Александар, Дариј го толкувал како кукавичлак, а толкувањата на гаталците за неговите сништа, уште повеќе го охрабрувале.
Дариј располагал со војска од 600 000 луѓе (30.000 грчки платеници, 40.000 пешадија и 20.000 коњица – овие броеви се од антички извори) , меѓу нив се наоѓал и некој Македонец по име Аминта. Тој знаејќи го начинот на војување на Македонците, го предупредувал Дариј да не оди да го бара Александар зашто Александар ќе дојде да го бара него. Дариј не го послушал и се симнал од рамнината во клисурите. Кога слушнал дека Дариј се наоѓа кај Ис Александар тргнал по него, но се разминале, така што Александар се нашол на пространата рамнина, а Дариј долу во клисурите.
Во есента 333 година пне Александар ја нападнал персиската војска на чело со Дариј. Битката се војувала јужно од античкиот град Ис, близу денешниот град Искендерум, Турција, од двете страни на малата река Пинар (веројантно денешната река Пајас). Местото било прилично оддалечено од Искиот залив, а околните планини биле само на 2,6 км раздалеченост, така што Дариј неможел да го употреби големиот број на неговите војници правилно.
Македонците продолжиле преку Јоновиот столб. Александар и неговите коњички придружници биле на десното крило, а тесалската сојузна коњица на левото. Фалангата ја командувал Парменион.
Дариј ја формирал својата линија така што тешката коњица ја поставил заедно до брегот од неговата десна страна, потоа грчката платеничка фаланга (12.000, исто колку и македонската). До грчката фаланга Дариј ја поставил персиската пешадија, кардаките, долж реката и во подножјето, каде што го совивале друфиот брег и претставувале закана за десното крило на Александар (оваа формација била слична на буквата Γ). Аријан дава претерана бројка од 20.000 за овиуе трупи. Дариј се сместил во средината заедно со најдобрата пешадија, грчките платеници и кралската коњичка гарда. Според некои историчари, тој сакал да ја имитира хеленската воена формација видена во битката кај Граник.
Персиската коњица јуришнала на Парменион, а сојузничката коњица преку реката за отворање на битката. Левото крило на Александар набргу станало од суштинско значење, како кај Гавгамела две години подоцна, каде Парменион успеал да го додржи крилото против супериорниот број Персијци доволно долго за Александар да може да изврши пресметан коњички напад против Дариј и да ја разбие персиската војска. Штитоносците под водство на Александар пешки во ова време напаѓале во коритото на реката врз кардаките и успеале да пробијат дупка низ персиските редови.
Потоа Александар се качил на коњ на чело на неговите коњички придружници и диретно почнал да јуриша накај Дариј кој бил уплашен за својот живот побегнал, оставувајки го дури и своето семејство и богатството во рацете на Александар. Заради ова Персијците почнале да се повлекуваат. Македонската коњица ги гонела Персијците во повлекување сѐ додека не се стемнило. Тука се случило големо крвопролевање заради масовното, неогранизирано повлекување на Персијците и гонењето од страна на Македонците.
Александар добро се однесувал кон семејството на Дариј, а и кон сите, така што тие не се чувствувале како заробени, ами и нивните права пораснале.
